В 1940 году, в ходе экспериментов по им­мунизации кроликов эритроцитами обезьяны Macacus rhesus, К. Ландштейнером и А. Виннером была получена сыворотка, способная вызывать агглютинацию эритроцитов у М.rhesus и у 85% «белого» населения Нью-Йорка, в то время как у 15% людей агглюти­нации не происходило. По результатам эксперимента был сделан вывод о том, что анти­гены эритроцитов М.rhesus вызвали иммунный ответ у кроликов, сопровождающийся синтезом антител, которые обусловливают агглютинацию эритроцитов у Мrhesus и у 85% «белого» населения. Такие люди были названы резус-положительными, а прочие, не имеющие антигенов резус - резус-отрицательными. В упрощенной схеме А. Виннера резус-антиген наследуется по аутосомно-доминантному типу. При описании пользуются двумя обозначениями: Rh (доминантный аллель) и rh (рецессивный аллель). Таким образом, по А. Виннеру резус-положительные люди могут иметь два варианта генотипов - Rhrh и RhRh; резус-отрицательные - гено­тип rhrh.

В 1943 году механизм наследования резус-фактора был уточнен Фишером, кото­рый выдвинул гипотезу, согласно которой в наследовании участвуют три тесно сцеплен­ных гена, располагающихся в первой хромосоме - гены D, С и Е. Данные гены отвечают за наличие или отсутствие на эритроцитарной мембране антигенов резус, наследуются совместно и крайне редко вступают в кроссинговер. Каждый из генов имеет несколько аллельных состояний: С, С^u, с; D, D^u, d; Е, е. При этом формируется 8 иммунофенотипических состояний, отвечающих за синтез или отсутствие антигенов резус. Резус-положительный (Г)+-фенотип формируется исключительно геном D, гены С и Е в раз­личных сочетаниях формируют так называемый «D-слабый» фенотип со сниженной иммуногенностью резус-антигена, вплоть до идентификации последнего как (D-1-фенотип (истинный резус-отрицательный).